儿童丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染是一个世界范围内的严重公共卫生问题，欧美国家儿童的HCV感染率在0.05%～0.36%之间^[1]， 而在发展中国家甚至高达1.8%～5%。其中儿童慢性丙型肝炎（chronic hepatits C，CHC）的治疗也一直是临床上的棘手问题，可能仅表现很轻微的临床症状及肝病进程，但由于儿童对药物的代谢及敏感度差异很大，常规抗HCV药物的不良 反应十分严重甚至可能影响儿童远期的生长发育，影响着儿童对药物的耐受及临床应用。同时，如不进行积极的治疗，仍有部分儿童可快速进展为肝硬化及肝 癌，5%可在成年后出现肝硬化及肝癌的临床表现。聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）及利巴韦林（RBV）治疗CHC已被批准用于儿童及青少年，成为临床标 准疗法。然而有关但对治疗时机的掌握及可能造成的远期影响，仍是临床上十分重要且亟待解决的问题。

一、儿童CHC疗法的发展

随着药物结构的改良及临床实践经验的积累，儿童CHC的治疗方法也在不断改进完善。美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）先后批准了多种以干扰素（IFN）/PEG-IFN单用或联合RBV为主的疗法用于儿童患者的临床治疗（表1）。

由Roche公司支持的一项大型多中心随机对照研究是最新最重要的关于PEG IFN-α2a联合RBV/安慰剂治疗儿童CHC的临床试验——儿童丙型肝炎疾病研究(PEDS-C)，试验的药物疗效结果由Schwarz等^[2]发表在2011年的《Gastroenterology》上。研究纳入了114名HCV感染儿童（5～17岁，55%为男性，82%为高加索人），在进行48周PEG IFN-α2a（180 μg/1.73 m²体 表面积）联合RBV (15 mg/kg，每2日1次)或安慰剂治疗后，联合组持续性病毒学应答（sustained virological response，SVR）（53%）较安慰剂组（21%）有显著差异，47%的HCV-1及80%的HCV-2/3/4获得SVR。这项研究为PEG IFN-α2a联合RBV用于儿童HCV感染的临床疗法提供了强有利的循证医学证据支持，也证明了早期进行治疗是十分必要及有效的。基于这项临床研究数 据，FDA于2011年8月批准了PEG IFN-α2a联合RBV用于儿童（5～17岁）CHC的治疗，但仍要求在临床使用中加强对后续不良反应的观察研究。此后，这一疗法因此成为儿科CHC的 标准疗法。

目前，新的蛋白酶抑制剂药物telaprevir及boceprevir联合PEG IFN及RBV用于治疗成人HCV感染研究也取得了显著的效果，两类药物也都进入了临床三期试验，预期好为临床提供更加优化的治疗选择^{[3, 4]}。然而至今仍缺乏这类药物用于新生儿及儿童患者疗效及安全性的研究数据，虽然FDA批准了这两种药物治疗3～17岁的儿童的投入市场后研究，但相关的药物代谢、不良反应及有效剂量还需要更多的研究来验证。

二、HCV对儿童发育的影响

HCV 的感染是一个慢性化的过程，会引起肝脏持续炎症及肝功能的损害，长时间会导致肝硬化及肝癌的发生。肝脏作为人体的重要器官，在营养代谢、内分泌、造血等功 能中发挥了重要的作用，其功能的损害很可能会影响到儿童饮食摄入及能量代谢、与生长相关激素的分泌等，从而对儿童身高及生长发育造成影响。

在Gerner等^[5]开 展的纳入135名儿童（0～17岁，平均6.1岁）的研究中证明HBV及HCV感染本身会影响儿童的身高及体重发育。这项研究分析道，病毒载量并不影响儿 童生长发育，而主要的影响因素是反映肝脏炎症的丙氨酸转氨酶（ALT）水平(P﹤0.01)，较高的ALT水平反映了肝脏炎症的严重程度及功能的受损，可 能因此导致儿童身高发育减缓。其中HCV感染组纳入了57名儿童，35名使用IFN联合RBV治疗，22名未经任何治疗，治疗组相较于未治疗组身高标准指 数（SDS）有显著升高（图1）。然而该研究未提及抗病毒药物的使用剂量、疗程及观察身高指标的时间，减弱了研究数据的可靠性。如果来自短时间的观察，药 物剂量及疗程的不同可能干扰这种结果；而如果来自长期的随访观察，儿童在进入青春期后身高体重的发育差异性极大，是否是因为抑制病毒还是儿童自身发育引起 的差异就值得商榷。

三、药物治疗对儿童生长发育的影响

无论是用于治疗成人患者还是用于儿童患者，IFN/PEG-IFN单用或联合RBV治疗CHC时所伴随的不良反应都是十分复杂及严重的，甚至可因此中断治疗（表2）。Narkewicz等^[6]基 于PEDS-C的研究数据，分析了PEG IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC患者中出现眼部及视网膜不良反应的情况。其中3/144（2.6%）发生严重的眼部不良反应，1名在治疗24周时 发生了视网膜局部缺血，2名在48周时分别发生葡萄膜炎及单眼失明。由此可见，这种疗法虽然被证明是安全有效的，但其不良反应亦可能对儿童造成严重的伤 害。

在儿童患者使用PEG IFN联合RBV治疗后有关身高发育的影响研究相对较少。Hamer^[8]在其纳入15例成人患者的研究中发现，使用PEG IFN-α2a联合RBV进行治疗时，14名患者（93.3%）出现体重下降，24周平均下降3.1kg。而这种体重的下降与用药期间的低能量饮食摄入相关，至少持续12周。

Rodrigue等^[9]对2011年罗氏公司支持开展的临床试验研究数据进行了远期生存质量（Quality of life，QOL）的深入分析。在治疗24周后，平均QOL分数会明显下降（P = 0.004），可能是因为大于24周疗程药物的不良反应（如影响发育、代谢）（表3）。而在PEG IFN联合RBV组中，5%的儿童发生了抑郁（安慰剂组0%），但总体上药物对儿童的行为及认知并无显著不良影响（P﹥0.05）。因此，这一剂量的治疗对儿童患者而言是安全而有效的，也成为临床治疗的推荐标准。

在PEDS-C的研究基础上，Jonas等^[10]前瞻性分析了PEG IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC治疗期间及之后体重、身高，体重指数（BMI）及身体脂肪比例（HFA）的变化（图2、3）。在观察药物临床疗效的同时，研究人员还对患儿在治疗期间及之后进行了人体测量，DXA扫描，饮食及活动评估。将受试者根据治疗时间分为24周（N=14）、48周（n =82）及72周（n =11）周3组。在治疗期间观察到，各组的体重、身高及BMI与基线相比最大下降0.50 Z分数（P ≤0.01）。在48周治疗组，29名受试者（33％）HFA Z分数下降大于0.5个单位。虽然HFA和BMI的Z分数在停止治疗后返回到基线，但平均HAZ分数是缓慢回升的，仍低于长期治疗组别在治疗后96周的基线水平（P=0.03），同时低于大多数治疗48周患儿的基线值。患儿身体脂肪百分比、脂肪质量及三头肌皮褶厚度Z分数在治疗期间逐渐下降。膳食能量摄入及体力活动水平在治疗过程中没有改变。然而，较多患儿身高年龄评分并未在停止治疗2年后回到基线。平均身高-年龄相关比值较体重及BMI反弹更慢。同时，在两年治疗结束后，已参与48或72周治疗的大多数患儿的平均身高值均低于基准，但其体力活动和食物摄入量在研究期间并未发生显著改变。

该 研究对临床儿童CHC的治疗有着重要的意义:①在多中心随机对照试验中基于大样本的儿童患者系统研究IFN抗HCV治疗对儿童的生长发育的影响，且随访观 察时间较长（24、48、72周），检测指标全面，保证了数据的可靠性；②证明在停止PEG IFN-α2a联合RBV治疗后，药物对儿童生长发育的影响是可逆的；③为临床对儿童CHC治疗时机的选择提供了重要参考，尽量避开儿童生长发育较快的青 春期进行治疗，可能更为安全及对儿童发育的影响较小；④证明儿童体重及升高发育的降低并非是由于治疗期间饮食及能量摄入的减少，相反治疗期间摄入是相对增 加的，这也是儿童与成人治疗期间出现体重减轻的原因不同之处；⑤PEG IFN联合RBV治疗儿童可引起身高及体重的发育延迟，在大多数完成治疗后2年的儿童中，11%～16%低于正常的发育标准15%^[11]。

同 时，基于文献的报道，仍有值得商榷之处：①未设未经治疗儿童CHC患者作为对照，无法排除HCV及肝病本身对儿童生长发育的影响，以前的研究也证明，有较 高ALT水平的HCV儿童患者可因肝病导致的胃肠道吸收降低及能量消耗增加而出现一定程度的发育迟缓；②基于年龄的分层分析不够详细，纳入儿童的年龄平均 为11岁（5～17岁），包含了处于青春期的儿童（﹥12岁），而儿童进入青春期后发育差异极大，饮食及能量的摄取，对药物的敏感性及代谢显著不同，可能 影响测量数据的可靠性；③纳入儿童82%为高加索人，而HCV感染所造成肝病的严重程度及对干扰素治疗后应答率的高低与人种有一定的差异，尚需更多人群加 以验证；④在短时间（<1周）干扰素使用的不良反应较为严重，对儿童情绪、饮食摄取及能量代谢影响较大。研究者未对这方面的影响加以解释及讨论。

四、问题及展望

PEG IFN-α2a联合RBV治疗儿童CHC患者的研究是一个连续的系统，基于获得的大量宝贵的临床研究数据，为儿童CHC的治疗提供了新的安全有效的方法。 但是由于儿童处于生长发育的重要时期，对治疗药物的敏感及耐受程度有着巨大差异，因此对临床治疗时机的把握尚需更加慎重及更多循证医学证据的支持，对短期 及长期不良反应的研究还需要更加深入。无论是FDA批准的标准疗法还是未来可能更多的新药物新疗法的出现，都需要临床工作者在实践中不断的探索及总结，为 更好地治愈儿童CHC患者而不懈努力。