对HCV感染者的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）发现，IL28B单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与急性HCV感染的病毒自发清除和抗病毒应答类型密切关联。IL28B多态性结合其他因素可预测HCV感染的转归。IL28B的编码产物干扰素（IFN）-λ3可通过类似于IFN-α的机制上调IFN刺激基因（IFN-stimulated genes，ISGs）的表达。本文综述了IL28B多态性与HCV各基因型之间的关联研究、临床应用及其机制。

1 IL28B多态性和HCV清除的遗传关联

宿主遗传差异是HCV感染临床转归的一个重要因素。多数HCV的GWAS来自HCV-Ⅰ感染者对聚乙二醇IFN-α（Peg IFN-α）/利巴韦林治疗后持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）与无应答（non-vimlogic response，NVR）之间的比较。Ge等通过GWAS发现，与SVR关联最强的是IL28B的rs12979860；CC型SVR率为82%，而CT/TT型SVR率仅为40%。Suppiah等发现与SVR关联最强的是IL28B的rs8099917，TT型SVR率为56%，而GT/GG型为36%。GWAS将与HCV感染治疗应答关联的基因锁定在IL28B，其中rs12979860和rs8099917成为最受关注的位点，二者有明显种族差异：rs12979860分型显示东亚人C等位基因频率达92%，Ini亚撒哈拉非洲人仅40%；欧洲人群中rs8099917 T等位频率在非洲人达93%，亚洲人为92%，而欧洲人为83%。rs8099917与日本HCV感染者疗效的关联性强于rs12979860；对rs12979860CC型而言，rs8099917分型不能提高应答预测值，而对rs12979860 TT/CT型而言，rs8099917分型则对提高预测值有一定价值。研究进一步发现，HCV自发清除同样涉及IL28B SNP位点，这表明HCV自发清除与抗病毒治疗清除涉及同样的遗传背景，单一SNPs分型可以代表IL28B基因型，而相比rs12979860而言，rs8099917似乎更适用于东亚人群。

2 IL28B多态性与其他HCV基因型感染的遗传关联

来自HCV-1感染的结论是否同样适用于其他HCV基因型呢？Mangia等在268例HCV-2/3感染的高加索人群巾发现，rs12979860与24周标准治疗者的SVR及快速病毒学应答（rapid virologicresponse，RVR）均无关联，仅在未获得RVR者中观察到关联的存在（SVR率：CC 87%，CT 67%，TT29%）。Sakamoto等观察到rs8099917与HCV-2感染者的SVR显著相关，尤其是2b亚型。与此相反，在HCV-3感染者中，Rallon等发现IL28B多态性与应答无关联；Moghaddam等发现rs12979860和rs8099917基因型与RVR有关联，与SVR无关联。De Nicola等对SVR率为49%的103例HCV4感染者进行了研究，发现rs12979860CC型SVR率为88%，RVR率为50%，且无复发；CT/TT型SVR率仅为37%，RVR率为29%，有36%复发。Asselah等发现rs12979860基因型与HCV-4感染SVR显著关联，CC、Crr和TT型的SVR率分别为81.8%、46.5%和29.4%。Antaki等发现IL28B多态性对HCV-5感染的应答不具预测价值。

由此可见，IL28B多态性与HCV-2和HCV4感染应答之间的关联基本得到确认，与HCV-3和HCV-5感染应答之间则倾向于无关联；进一步确认需要积累更多的病例。IL28B多态性并非与所有HCV基因型治疗后应答相关联的事实显示了病毒因素在其中同样发挥着重要的作用。

3 IL28B多态性与HCV RNA水平、病毒动力学、IFN应答、肝功能之间的关系

既然IL28B多态性与HCV清除之间存在关联，那么与HCV RNA水平、病毒动力学、IFN应答、肝功能及肝组织学变化之间是否存在关联呢？Ge等发现rs12979860的C等位与HCV RNA高水平相关（CC 6.35 log10 U/mL，TC 6.33 log10 U/mL，TT6.16log10 U/mL），尽管这种差异在0.5 log10 U/mL以内，但差异具有统计学意义。除基线HCV RNA水平外，PegIFN-α/利巴韦林治疗后的病毒动力学也与IL28B多态性有关。Thompson等发现PegIFN-α/利巴韦林治疗2周后rs12979860 CC型HCV RNA水平减少幅度最大。Honda等观察到rs8099917TT型治疗前肝脏内ISGs表达水平低于TC/GC型。Urban等观察到治疗前rs12979860 CC型ISGS表达最少，TT型ISGs最多。Saito等观察到HCV-1b感染的高病毒载量者rS8099917 TT型与高水平低密度脂蛋白（LDL）、低水平谷氨酰转肽酶显著相关。Rernbeck等在高加索人HCV-3感染者中发现，rs12979860 CC型与高水平ALT、基线病毒高载量关联，且存在更为明显的汇管区炎症和脂肪变；但在HCV-2感染者中未发现类似结果。Beinhardt等发现CC型出现黄疸的概率更高。Falleti等在629例HCV阳性患者（其巾200例肝硬化）中发现rs12979860 TT型的肝纤维化积分显著高于其他基因型。Bochud等在2335例慢性HCV感染的高加索人中发现应答不佳的IL28B基因型的肝纤维化和炎症活动程度均低于应答较佳者，特别是非HCV-1感染者。Marabita等对129例HCV-1感染者、74例HCV-2感染者、34例HCV-3感染者和10例HCV-4感染者的研究发现，rs8099917和rs12979860基因型与肝组织炎症积分和纤维化积分之间无关联。AsSelah等也发现HCV4感染者的rs12979860基因型与肝脏炎症及纤维化程度无关联。

由此可见，SVR关联基因型一般存在较高水平的HCV RNA，治疗后HCV RNA降低幅度亦较大，肝脏内ISGs呈低表达；部分研究发现肝功能损害与IL28B多态性存在关联，SVR关联基因型的肝功能损害较重，但与肝组织病理改变的关联还有待更多的临床资料进一步证实。

4 IL28B多态性影响HCV感染结局的可能机制

IL28B编码的IFN-λ3是强效的内源性抗病毒网子，通过IL-28受体α链和IL-10受体β链组成的异源二聚体传递信号及JAK/STAT通路上调ISCs转录而发挥抗病毒效应。SLippiah等比较了rs8099917 T等位和G等位的全血和外周血单个核细胞的IFN-λ mRNA水平，结果发现TT型IFN-λ3的表达水平最高，而在未感染HCV的人群中发现rs12979860 CC型和TT型IFN-λ3表达尤差异。Rallon等研究发现rs12979860 CC型和非CC型基线IFN-λ3水平无差异，但治疗4周时CC型IFN4-λ3明显增加，非CC型末见增加。然而进一步研究显示，治疗4周IFN-λ3的增加对SVR并不具预测价值。以上研究表明，IFN-λ3水平似乎并非IL28B多态性影响HCV感染结局的关键所在，因为IFN信号通路并非特异性针对HCV，IL28B多态性可能通过IFN通路之前的环节而影响HCV清除。Asahina等发现应答不佳基因型存在先天免疫异常，主要表现为RIG-I和ISG15高表达，以及RIG-I/IPS-I表达比例升高。Naggie等发现HCV-1感染中，rs12979860 CC型具有更好的对PegIFN-a/利巴韦林治疗的先天免疫应答能力，TT/CT型则存在异常的免疫通路。

此外，Umemura等发现rs8099917 TC/GG型与高水平IL-10、低水平IL-12p40关联，并据此推测高水平IL-10、低水平IL-12 p40是抗HCV治疗NVR的预测标志。根据遗传学的连锁不平衡理论，IL28B多态性可能与其他HCV控制密切关联的基因呈连锁遗传，共同决定感染的结局，rs8099917 TG/GG型可能与IL-10、IL-12 p40 SNP的某种基因型存在遗传连锁。Clark等发现HCV-1感染者rs12980275杂合子LDL＞130 mg/dL，HCV RNA≤600 000 U/mL者SVR率超过80%、Petta等发现rs12979860CC型与高水平的维生素D是HCV-1感染者RVR的独立相关因素，维生素D≥26.8μg/L的CC型RVR率为73.3%，而维生素D＜26.8μg/L的TT/TC型RVR率仅为14.2%。Beinhardt等发现联合血清IP-10水平可提高应答预测值，白发清除者IP-10水平低于持续感染者，并界定540 ng/L作为IP-10的预测点（阳性预测值为71.4%，阴性预测值为65.9%），而Vidal-Castineira等在407例HCV感染者中发现，CC型SVR率为74.5%，CC型联合PD-1.3/A等位的SVR率达到93.3%，提示对多态性进行联合检测足提高应答预测值的合理选择。最近，Liu等认为HCV清除机制是通过宿主遗传、病毒动力学与HCV的HVR1进化共同连锁而发挥作用的。多个分子的表达水平和HCV应答存在关联，但我们认为关键免疫分子表达水平的差异可能直接影响HCV的清除模式，而非免疫分子与HCV应答的关联可能仅表现为一种关联现象，而难以从机制上进行解释。由此可见，IL28B多态性影响HCV清除的机制呵能需要进一步的探讨。

5 临床应用及局限性

IL28B多态性检测方便，目前已有商业化检测，适合临床开展应用。尽管多个研究证实，IL28B多态性在HCV相关疾病的疗效预测中有一定价值，但也存在一定的局限性。Manns等发现HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂Vaniprevir的疗效与IL28B多态性无关联；而Chu等则发现IL28B多态性影响聚合酶抑制剂merlcltablne联合蛋白酶抑制剂danoprevir治疗的早期病毒动力学。虽然等位基因分布的种族差异可解释东亚HCV感染者的高SVR率，但具有C基因型的黑人只有53%达到了SVR，而白人则为82%，这提示还有其他遗传因素对HCV的控制发挥着重要作用，如Mangia等研究发现HLA DQB1*0301亦可作为急性HCV感染自发清除的预测冈素。

对于如职业暴露、输血等明确的急性HCV感染而言，究竟有无必要根据IL28B基因型选择治疗方案呢？Deuffic-Burban等探讨了rs12979860与急性HCV感染治疗开始时间及慢性化的关系，结果发现慢性化比例主要与治疗开始时间有关，而与rs12979860基因型无关，作者建议急性HCV感染应尽早开始抗病毒治疗，而不必考虑IL28B基因型。van den Berg等发现女性和临床出现发热症状与HCV自发清除显著相关，而rs12979860 CC型和rs8099917 TT型则临界相关；多因素分析发现rs12979860 CC型女性具有自发清除的优势，而男性（无论基因型如何）则与CT/TT型女性的应答率相当。南此可见，对于有明确暴露史的急性HCV感染而言，IL28B分型的临床价值不大，及早治疗才是首选策略。

由于ISGs表达升高引起IFN敏感性降低，加大剂量是PegIFN-α/利巴韦林治疗NVR者的一种重要治疗策略。Chevaliez等给予标准剂量治疗NVR的HCV-1感染者加大剂量至PegIFN-α 2a（每周360 μg或180 μg，每周2次）+利巴韦林（1.0-1.2 g/d或1.2-1.6 g/d）治疗72周，结果发现rs12979860 CT型的应答率显著优于TT型，可见对NVR者进行IL28B分型有一定临床意义。

Eurich等发现rs12979860 TT型HCV感染者发生HCC的概率显著升高，且AFP水平升高明显；AFP阴性的HCC和AFP阳性的HCC在IL28B多态性分布上存在差异。Joshita等发现IL28B多态性与HCV相关的HCC并无关联。Kawaoka等发现对供体和受体进行IL28B多态性检测具有预测HCV再感染后PegIFN-α/利巴韦林治疗应答的价值，且供体检测的价值优于受体检测。在肝移植后HCV再感染的抗病毒疗效满意者中，rs8099917 G等位基因少见，而CG基因型则全无。

IL28B多态性对SVR并没有100%的阳性预测值，有必要进行多变量同归分析探讨其价值。Hashimoto等发现rs8099917 TT型是唯一与SVR显著相关的独立因素，而HCV核心蛋白氨基酸70置换和非TT基因型与NVR关联。Saito等研究发现rs8099917 TG/GG型、高龄、低水平LDL与NVR相关，高龄是TT型NVR的独立相关冈素，而低龄是TG/GG型SVR的独立相关因素。

尽管IL28B多态性与多种临床现象关联，但其临床应用价值似乎仅仅集中在预测方面，目前尚无足够的证据表明IL28B多态性可以影响到HCV感染的治疗模式；或许，随着HCV感染治疗手段的丰富，IL28B多态性检测对于选择治疗药物会带来一定的指导意义。

IL28B多态性与HCV清除存在关联的事实为HCV感染的研究打开了新的思路。尽管IL28B多态性与病毒清除关联，但仍有清除不利基因型发生了病毒清除，以及清除有利基因型发生了持续感染；IL28B多态性和HCV各基因型之问的关联并不相同；多数研究认为IL28B多态性和多种因素共同影响着HCV感染的结局；应答不佳基因型的肝组织学病变较轻的事实可能引发新一轮的研究热点；对关联机制的探讨已倾向于其他关键免疫效应分子多态性的连锁遗传共同发挥作用；IL28B不同基因型在天然免疫上的差别可能是其影响临床转归的重要环节。随着研究的深入，IL28B多态性在HCV感染中的价值会进一步得到定位。