丙型肝炎病毒（HCV）感染的治疗领域正迅速变化。直到最近，HCV感染的标准疗法仍是联用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林。我们对HCV基础生物学理解的加深，曾使得我们致力于确定参与病毒复制的特异性蛋白。这些蛋白能被蛋白酶和多聚酶的抑制剂靶向攻击。

两年前，蛋白酶抑制剂，如telaprevir 和 boceprevir等的出现深刻地影响了这个领域。这些药物提高了治愈的可能性，但也带来了其固有的局限性。除了对基因1型HCV具抗病毒活性外，蛋白酶抑制剂并不能抑制其他基因型HCV的活性，也就是说，它至少让另五个基因型逍遥法外。而且蛋白酶抑制剂能促使抗药性的产生，而这意味着治疗失败，蛋白酶抑制剂还与其他药物存在多重药动学相互作用。最后，蛋白酶抑制剂需要和聚乙二醇化干扰素及利巴韦林一起服用，这两个药物的很多副作用已是公认的，加服telaprevir 或 boceprevir可加重其副作用。

治疗HCV感染的临床医生已经知道这一点，并意识到应把处理不良事件作为患者治愈不可缺少的组成部分，但是把蛋白酶抑制剂纳入治疗的备选方案使复杂性又添一重。不错，当前干扰素疗法面临的主要挑战是合理管控副作用。医患双方期待的是毒性较小的治疗方案。

现在有两组学者（Jacobson 等和Lawitz等）在本刊指出，改变就要发生。他们描述了一种新的多聚酶抑制剂sofosbuvir在四项实验性系列研究中的应用，这些研究针对的就是HCV感染患者。在三项随机试验——FISSION、POSITRON 和 FUSION中，学者们聚焦于日常临床实践中较为常见的基因2型和基因3型HCV感染患者，包括了先前从未接受过治疗的患者、不愿接受干扰素即无法承受其副作用的患者和对先前的疗法无应答的患者。这些研究都有一个相似的终点：治疗后12周时仍维持病毒学应答。此外，在单组开放标记的NEUTRINO中，学者们研究在基因1、4、5或6型HCV感染患者中采用基于sofosbuvir的方案。

FISSION研究考察了sofosbuvir联合利巴韦林治疗12周的疗效，与标准疗法——聚乙二醇干扰素alfa-2a加利巴韦林24周进行了比较。标准疗法在78%的基因2型感染患者和63%的基因3型感染患者中是成功的，相比之下，基于sofosbuvir的方案成功率分别是97% 和 56%。

POSITRON研究的参试对象是被认为不适宜含干扰素疗法的患者，以安慰剂为对照，评价了sofosbuvir加利巴韦林12周的疗效。不适宜的主要理由是预先存在精神疾病（57%）或自身免疫疾病 （19%）。对照组患者无一人实现终点，但93%的基因2型感染患者和61%的基因3型感染患者对sofosbuvir加利巴韦林有持续病毒学应答。

FUSION研究针对的是对以干扰素为基础的疗法无持续应答的患者，它比较了sofosbuvir加利巴韦林的12周方案和16周方案。延长四周确实可得到不一样的效果，基因2型感染患者的持续病毒学应答率从86%增加到94%，基因3型感染患者的持续病毒学应答率从30%增加到62%。

最后，研究者们获得了sofosbuvir对所有HCV基因型的疗效证据。NEUTRINO研究中，治疗方案为sofosbuvir联合聚乙二醇化干扰素及利巴韦林12周，研究结果是基因1型、4型、5型或6型感染患者的合并持续病毒学应答率达90%。

HCV感染治疗药的研发速度是前所未有的。在发现sofosbuvir这个化合物的文献发表后仅仅3年，sofosbuvir的临床数据就公之于众了。虽然本文讨论的四项试验的数据令人鼓舞，但是这些试验的设计可能有硬伤，因为面对这块市场，制药公司的竞争非常激烈。在循证医学研究中，随机临床试验优于开放标记研究。然而本文讨论的四项研究中，只有三项是随机试验，而且只有一项是安慰剂对照的。此外，这些试验中，sofosbuvir的结果与Gane等人早期研究该药后报道的数据相比，还是有一定出入。在Gane等的研究中，持续病毒学应答率达100%。出现这一差距的原因之一可能是Gane等的研究设计不如本文所讨论的研究设计那么缜密。而且还要注意，这四项研究的终点不同于Gane等设计的终点。FDA近来仅批准以12周时（而不是先前批准的24周）持续病毒学应答作为HCV试验可接受的终点。

目前，对于接受干扰素疗法的患者，我们侧重于其副作用管理，因这些患者需要严密监测。在专业中心，一般由应对干扰素毒副作用经验老到的医生操持治疗，以至这些医生被戏称为“干扰素老手”。因为没有干扰素疗法的替代方案，我们正在突破某些患者（例如有精神病史者）的风险接受度底线。这些关于sofosbuvir的研究数据提示，重大而深刻的改变即将发生。但是，现在并不具备撤销那些将干扰素用于再治疗的专业中心的条件，因为利巴韦林仍是最成功的无干扰素治疗方案的一部分。Gane等研究的数据提示，将利巴韦林排除在外可能会影响sofosbuvir的疗效。当前已发现利巴韦林的使用与溶血性贫血关联。这是一种需要密切关注的疾病，对于急需治疗的患者如肝硬化患者尤其如此。即便如此，Jacobson 等和Lawitz等的研究指出，sofosbuvir加利巴韦林的安全性是可以接受的，与标准疗法相比，接受此方案的患者贫血和白细胞减少的发生率较低。不过话说回来，还是要小心谨慎，因为现在缺少较大样本总体的长期数据。罕见但不可逆的不良事件仍可能随着sofosbuvir的更广泛应用而出现。

从这些研究能得出什么结论呢？副作用发生率低、较短的疗程和全基因型应用性能仍是sofosbuvir-利巴韦林方案强有力的卖点，并将有可能从患者和医生两个方面降低HCV治疗的门槛。下一步很可能是sofosbuvir与其他直接的抗病毒药联用以提高其药效。“干扰素老手”就此谢幕退出吗？我倒并不这么认为，但确实是职业再教育的时候了。