由于缺乏有效的治疗，晚期肝细胞癌（HCC）患者总体生存率不超过1年。目前多激酶抑制剂索拉非尼是唯一可显著改善晚期HCC患者生存率的全身用药。然而，索拉非尼所发挥疗效大多短暂而局限，最终病情仍会进一步恶化。

另外，高达28.9%Child-Pugh分级A级的肝硬化患者因不良反应事件（AEs）而不得不中断治疗，但却面临没有替代药物可用的窘境。因此，索拉非尼治疗失败或不耐受的HCC患者急需有效的替代药物治疗。

磷脂酰肌醇3-激酶/Akt/哺乳动物靶向雷帕霉素通路（mTOR）是调节细胞生长、增殖、血管生成和存活的关键通路，目前研究认为其可作为HCC患者治疗新靶点。前期研究显示，mTOR抑制剂依维莫司及其他雷帕霉素类似物可预防肿瘤进展并改善生存率，而mTOR通路的激活则与HCC的复发有相关性。

早期临床试验显示，依维莫司用药是安全而具有临床活性的。台湾进行的I期临床试验显示，该药最大耐受剂量为7.5mg/天，每日服药可达到71%的疾病控制率。美国开展了I/II期临床试验显示，最大耐受剂量10mg/天用药可获得44%的疾病控制率。

哈佛医学院总医院癌症中心Zhu博士等对此开展了一项临床试验（EVOLVE-1），旨在评估依维莫司对索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者的疗效。结果发现，依维莫司并不能改善晚期HCC患者的总体生存率。该结果发表在7月2日的JAMA杂志上，现将主要内容编译如下。

EVOLVE-1是一项随机、双盲、III期临床试验，纳入受试者标准为巴塞罗那肝癌临床分期B或C期的HCC患者，以及肝功能Child-Pugh A级HCC患者索拉非尼治疗无效或不耐受者。

自2010年5月-2012年3月期间，从17个国家共招募到了546名研究对象。将其按地区（亚洲或世界其他地区）和大血管浸润情况（有或无）分层随机分配入组。

实验组使用依维莫司7.5mg/天，对照组使用安慰剂。两组均给予最佳的支持护理措施，并持续用药直至出现病情进展或出现无法耐受的毒性作用。实验组和对照组受试者按2:1比例设计，分别为依维莫司用药组362人、安慰剂组184人。

试验主要观察终点是整体生存率，次要观察终点是疾病进展时间和疾病控制率（意指达到完全缓解、部分缓解或病情稳定无进展者所占比例）。

研究结果显示，两组间总体生存率没有显著差异。依维莫司组死亡303例（83.7%），安慰剂组死亡151例（82.1%）；两组中位总生存期分别为7.6个月和7.3个月；中位疾病进展时间分别为3.0个月和2.6个月；疾病控制率分别为56.1％和45.1％。

依维莫司组相较于安慰剂组最常见的3/4级不良反应事件，包括贫血（7.8％ vs 3.3%）、乏力（7.8% vs 5.5%）、食欲下降（6.1％ vs 0.5％）。

无患者出现丙型肝炎病毒激活发作；依据中心实验室结果，两组共有39人出现乙型肝炎病毒再激活（依维莫司组29人，安慰剂组10人）；所有病例均无明显症状，但依维莫司组有3人中断治疗。

Kaplan-Meier生存曲线（A图）和病情进展时间（B图）

该研究表明，对于索拉菲尼治疗后病情进展或不能耐受的HCC患者而言，依维莫司并不能改善该人群的整体生存率。

对EVOLVE-1试验及其他类似失败的III期临床试验总结出几个重要教训：首先，从II期临床试验难以评估有效性现象，在II期研究中评估疗效情况应在开展III期试验前考虑进行。

其次，替代终点如病情进展时间、无进展生存期及反应率在III期试验中预测总体生存率结果并不一致；最后，临床和生物学异质性可能会影响HCC患者靶向治疗效果。

研究人员指出，未来研究HCC靶向治疗药物时，应基于分子水平分类和可预测的生化标志物来丰富患者群。本研究的局限性就在于没有按照分子或临床水平对人群进行筛选，从而识别出有可能从依维莫司治疗中获益的人群来观察疗效。