慢性乙肝是一种进展性的慢性病，未经正规治疗，可能发展到肝硬化，甚至肝癌，危及生命。在我国，至少有 2000 万慢性乙肝病人需要积极治疗，以阻止疾病进展。而慢性乙肝规范治疗的关键是抗乙肝病毒（HBV）。目前国内外公认有效的抗 HBV 药物有两种干扰素，即普通干扰素和聚乙二醇干扰素（长效干扰素）；五种核苷（酸）类似物，即拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦（替诺福韦在我国还未上市）。如何充分应用现有药物，让更多的病人得到规范治疗，既是医生的责任，也是广大患者的期待。

 

1、把握耐药特征

 

（1）拉米夫定耐药率高，不应做治疗首选药物。拉米夫定具有较强的抑制 HBV 作用，疗效确切，但是，它的最大缺点是病毒的耐药变异率高 (ymdd 变异)，应用 1 年的耐药率高达 24%，而且平均每年增加 15%～20%，服用 4～5 年后，将有 70%～80% 的患者发生耐药。耐药后可发生病毒学反弹，肝脏功能会再次受到损伤，转氨酶 ALT 也会升高。临床数据证实，耐药后的长期后果是不良的，而且已有拉米夫定耐药后发生病情加重的报告，甚至发生肝脏功能的失代偿。另外，如继续应用可引起“继发性或补偿性突变”，使耐药变异病毒株能够以较高的速率进行复制，也会使后续使用恩替卡韦和阿德福韦治疗效果下降。各种国外乙肝治疗指南均不提倡该药作为治疗乙肝的首选。

 

（2）阿德福韦抗病毒强度不够，只适合于病毒低载量患者。阿德福韦耐药发生率较低，服用 1 年为 0%，服用两年为 3%，服用 3、4、5 年分别为 11%、18% 和 29%。但是它的最大缺点是抗 HBV 的强度不如拉米夫定。用阿德福韦治疗乙肝可发生“原发性无应答”，表现为血清 HBV DNA 水平和转氨酶 ALT 水平仅有轻微下降。美国学者认为，应用本药治疗 HBeAg 阳性慢性乙肝患者可有 1／3 出现这种“原发性无应答”现象，对于那些血清 HBV DNA 水平高的病人可能更容易出现。这说明，阿德福韦的抗病毒活性不够高。阿德福韦另一个缺点是停药后复发率较高。一般而言，治疗剂量不会引起肾脏损害，但如果原来就是肾病患者，应用此药必须慎重。

 

（3）恩替卡韦抗病毒强度高，但是大三阳转成小三阳非常困难。它是目前应用到临床的抗 HBV 药物中抗病毒活性最强的一个，耐药率发生也低，服用 1、2、3 年的耐药率分别为 0%、0% 和 1%。该药也有缺点。在 HBeAg 转阴和 HBeAg／抗－HBe 血清学转换上，与其他抗病毒药相比，并不具有优势。不发生 HBeAg／抗－HBe 的血清学转换，这就意味着停药后病情易于复发。另外，恩替卡韦的价格也明显高于另外几种药。

 

（4）替比夫定耐药率也不小。替比夫定是新近才上市的抗 HBV 药物，其特点是抗病毒活性强，与恩替卡韦相似，服用 1 年 HBV DNA 的转阴率达到 60%，远高于拉米夫定和阿德福韦。但其缺点也很明显，即病毒耐药变异发生率较高。据国外报告，用替比夫定治疗 HBeAg 阳性患者两年，病毒耐药变异率为 21.6%，治疗 HBeAg 阴性者两年，变异率为 8.6%。尽管低于拉米夫定，但与恩替卡韦和阿德福韦相比，其耐药率仍然较高，这给长期用药带来风险。个别患者有肌酸激酶升高现象，严重者引起肌肉损害。

 

2、需优化用药方案

 

慢性乙肝大多需要长期抗病毒治疗，如何在持续抑制 HBV 中实现“提高生活质量和延长生存期”的目标，就显得尤为迫切和重要。因此，患者的经济承受能力既是制约乙肝规范治疗主要因素，也是临床医师需要特别关注的问题，根据经济条件不同, 治疗时应该量体裁衣, 分门别类。

 

（1）第一种状况，“温饱级”抗 HBV 治疗方案。适合于经济条件较差的病人，在安全、有效的前提下，可选择相对低价位的抗 HBV 药物，如拉米夫定、国产的阿德福韦和普通干扰素。缺点是随着用药时间延长，耐药率相应增高。但通过优化治疗，可减少耐药发生，又可对耐药患者早期发现和实施援救治疗。阿德福韦抑制 HBV 相对较弱，但不易产生耐药，对多数病人，特别是 HBV DNA 载量较低者，也是合适的选择。通过优化治疗，可早期筛选出疗效欠佳病例，加用拉米夫定联合治疗，多能实现治疗目标。普通干扰素都是国产的，适合于有干扰素治疗指征、经济承受能力又有限的病人（特别是育龄期非妊娠妇女）作为优先选择。

 

（2）第二种状况，“小康级”抗 HBV 治疗方案。适合于经济条件较好的病人，可选择价格相对适中的进口抗 HBV 药物，如替比夫定、进口阿德福韦。替比夫定的疗效优于拉米夫定，耐药率低于拉米夫定，有较高的 HBeAg 血清转换率（与强效抑制 HBV DNA，被誉为‘双达标’），从而可能较早实现 HBeAg 阳性慢性乙肝患者“满意”的治疗终点目标。进口阿德福韦主要用于对替比夫定或拉米夫定治疗不完全（如 24 周时仍能测到 HBV DNA）或耐药（包括恩替卡韦）患者的联合治疗或援救治疗，也可单独用于 HBV DNA 低载量的慢性乙肝患者的初治，其耐药率较低，有利于长期治疗。

 

（3）第三种状况，“富贵级”抗 HBV 治疗方案。适合于经济宽裕的病人，可选择价格相对最贵的抗 HBV 药物，如恩替卡韦、进口长效干扰素。恩替卡韦不仅强效抑制 HBV DNA（与替比夫定相似或更强）而且耐药率极低（5 年仅为 1.2%），被誉为双重保障（抑制病毒最强、耐药率最低）的药物，更有利于长期治疗。长效干扰素的疗效似优于普通干扰素，更主要是只需每周注射 1 针（而普通干扰素需每周 3 针），因而更方便，其副反应也可能有所减少，HBeAg 血清转换率在现有抗 HBV 药物中相对较高，并较有望实现 HBsAg 阴转的理想目标。

 

以上方案以病人经济承受能力为主，因人制宜选用现有抗 HBV 药物，旨在有助于让更多需要规范治疗的病人都能用得上、用得起治疗的必要药物，并坚持完成疗程，达到治疗终点，实现治疗目标。但并非最佳方案，治疗前一定要完整评估，与病人充分沟通，更要尊重病人意愿。（作者：中国人民解放军三○二医院 刘士敬）